Diretrizes do Japão para Estudos de Bioequivalência (BE) de Genéricos: Exigências da Revisão de 2020

1) Contexto regulatório e origem da versão em inglês

Em 14 de setembro de 2021, o MHLW publicou um Aviso Administrativo informando a disponibilização das traduções em inglês da 'Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products' e do respectivo Q&A. O aviso ressalta que a diretriz foi parcialmente revisada em 19 de março de 2020 (PSEHB/PED Notification No. 0319-1) e que os arquivos traduzidos estão publicamente disponíveis no site do NIHS. Referência (Aviso Administrativo): PMDA PDF

Principais documentos em inglês apontados pelo aviso:

• Diretriz (Anexo 1; 19/03/2020): NIHS PDF
• Q&A (19/03/2020): NIHS PDF

2) Objetivo e escopo

A diretriz estabelece os princípios e procedimentos para estudos de BE de genéricos, visando assegurar equivalência terapêutica em relação ao medicamento inovador; quando a comparação direta de biodisponibilidade não for viável, podem ser considerados estudos farmacodinâmicos ou clínicos, com justificativa. O Q&A esclarece que a diretriz pode ser aplicada de forma ampla a medicamentos classificados como genéricos e que requerem estudo de BE.

3) Produto de referência e produto teste: escolhas e expectativas de fabricação

Seleção do lote do produto de referência

Para formas orais de liberação imediata, a diretriz descreve a seleção baseada em dissolução: em princípio, avaliam-se três lotes do inovador e seleciona-se o lote com dissolução intermediária; se os lotes atingirem 85% em 15 minutos, qualquer lote pode ser usado. A diretriz também recomenda que o teor/potência do produto de referência seja o mais próximo possível do rotulado e que a diferença de teor/potência entre teste e referência esteja dentro de 5% do rótulo.

Escala do lote do produto teste

A diretriz recomenda lote em escala de produção comercial; porém, aceita lote de escala não inferior a 1/10 da produção em escala total (com flexibilidade adicional para certos líquidos homogêneos). No Q&A, o requisito de 'pelo menos 1/10 da escala total' é reforçado para mitigar risco de mudança na biodisponibilidade por scale-up e apoiar harmonização internacional.

Flexibilidade prática no Q&A

Se for difícil obter três lotes do inovador, pode ser aceitável selecionar o produto de referência com menos lotes, desde que haja justificativa adequada.

4) Desenho do estudo in vivo (exemplo típico: oral liberação imediata)

Desenho

A diretriz indica, em geral, desenho crossover com randomização.

Condições de jejum e alimentado

No estudo de dose única em jejum, os sujeitos devem jejuar por mais de 10 horas, ingerir o medicamento com 100–200 mL de água (normalmente 150 mL) e manter jejum por pelo menos 4 horas após a dose.

Estudo em estado alimentado pode ser usado quando o regime é pós-prandial ou quando a biodisponibilidade em jejum é muito baixa / há expectativa de eventos adversos graves. Para estudo alimentado padrão, usa-se refeição pobre em gordura (≤ 700 kcal, com ≤ 20% das calorias provenientes de gordura), consumida em 20 minutos; a administração ocorre conforme o regime ou 30 minutos após a refeição quando o horário não é indicado.

Para produtos com tecnologia de aumento de solubilidade, a diretriz requer BE em jejum e alimentado; no cenário pós-prandial, utiliza-se refeição rica em gordura (≥ 900 kcal e 35% de lipídios), com administração até 10 minutos após terminar a refeição (com alternativas por segurança descritas).

Coleta de amostras

A diretriz descreve um mínimo de 7 pontos de coleta e a necessidade de coletar até que AUCt exceda 80% de AUC∞, com regras específicas para meia-vida extremamente longa.

5) Parâmetros PK e critérios estatísticos

Parâmetros e transformação

A avaliação foca em AUC e Cmax, com transformação logarítmica normalmente aplicada (exceto, em geral, tmax).

Critério padrão

A faixa de aceitação é 0,80–1,25 para a razão teste/referência (médias populacionais). Conclui-se BE quando o IC 90% para a diferença dos parâmetros log-transformados estiver dentro de log(0,80)–log(1,25).

Aceitação alternativa quando o IC sai de 80–125%

A diretriz prevê um caminho alternativo: mesmo que o IC 90% não caiba em log(0,80)–log(1,25), pode haver aceitação se condições forem atendidas (por exemplo, amostra total ≥20, diferenças/razões dentro de limites mais estreitos como log(0,90)–log(1,11) e evidência de dissolução similar/equivalente conforme o tipo de forma farmacêutica).

6) Q&A em prática: dados de sujeitos não japoneses

O Q&A indica que dados de BE em sujeitos etnicamente diferentes podem ser aceitos se o impacto de diferenças étnicas for desprezível; contudo, quando diferenças fisiológicas e características de formulação podem influenciar a avaliação, pode ser necessário estudo em japoneses, e deve-se usar o produto de referência aprovado no Japão.

7) Checklist de implementação

• Confirmar escopo e escolher a estratégia (BE in vivo vs PD/clínico quando justificável).
• Documentar seleção do produto de referência (incluindo dissolução) e justificar qualquer exceção de lotes.
• Garantir representatividade comercial do lote teste (escala total ou ≥1/10) e comparabilidade de fabricação.
• Aplicar corretamente condições de jejum/alimentado, inclusive composição/tempo de refeição e quando exigir jejum+alimentado (ex.: produtos com aumento de solubilidade).
• Fixar previamente análise estatística e critérios de aceitação (IC 90%, 80–125% e condições do caminho alternativo).

Referências

• Aviso Administrativo (traduções em inglês): PMDA PDF
• Diretriz (Anexo 1; 19/03/2020): NIHS PDF
• Q&A (19/03/2020): NIHS PDF