Diretriz para Avaliação Clínica de Radiofármacos Diagnósticos no Japão

1. O que é a diretriz (e o que ela não é)

O Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão publicou a Notificação PFSB/ELD No. 0611-1 (11 de junho de 2012) para apresentar um quadro geral dos itens não clínicos e de como planejar, conduzir e avaliar estudos clínicos necessários em pedidos de aprovação de radiofármacos diagnósticos. A diretriz também ressalta que não pretende impor aderência estrita quando existir base científica racional que reflita avanços acadêmicos/tecnológicos.

Referência principal (PDF): Guideline for Clinical Evaluation of Diagnostic Radiopharmaceuticals (PMDA).

2. Por que radiofármacos diagnósticos exigem abordagem específica

A diretriz define radiofármacos diagnósticos como compostos não selados contendo radioisótopos, administrados para diagnóstico clínico por detecção de fótons/pósitrons emitidos. Ela destaca características que diferem de fármacos terapêuticos:

• A eficácia decorre do acúmulo no alvo e do sinal de imagem, e não de ação farmacológica terapêutica.
• Em muitos casos, a massa administrada é extremamente pequena (dose-traço), com baixa probabilidade de efeitos biológicos.
• Em princípio, há administração em dose única, e a dose clínica deve considerar exposição à radiação.

3. Não clínico: finalidade, escopo e timing

3.1 Finalidade

Os estudos não clínicos apoiam triagem/entendimento do produto, segurança antes do primeiro uso em humanos, avaliação de interações e coleta de informações para desenho de ensaios clínicos. A diretriz coloca os estudos no contexto de padrões relevantes (ICH e requisitos domésticos).

3.2 Componentes principais (exemplos)

• Farmacologia (primária, secundária e farmacologia de segurança)
• ADME/biodistribuição e estimativa de dose absorvida/efetiva em humanos antes da Fase I a partir de biodistribuição em animais (por exemplo, método MIRD)
• Toxicologia (dose única e, quando aplicável, dose repetida), com descrições de caminhos ligados a cenários de microdose (por exemplo, necessidade de estudo de dose única estendida em certas condições quando não houver toxicidade de dose repetida antes da Fase I).

3.3 Um ponto operacional importante: atividade vs massa

A diretriz enfatiza que a dose pode ser expressa como atividade (MBq) e massa (µg); a atividade decai com a meia-vida física, enquanto a massa permanece, afetando interpretação de biodistribuição e condições de administração.

4. Avaliação clínica: acurácia e relevância clínica

A diretriz descreve que a eficácia clínica é demonstrada por dois aspectos: acurácia da informação de imagem e significado clínico dessa informação. Ela também aborda avaliações por investigadores (no centro) e por terceiros (leitura cega), além de elementos para confiabilidade e controle de vieses (leitores, randomização, divulgação de informação e métodos de avaliação). O desempenho diagnóstico deve ser ancorado em um padrão de verdade e analisado com métodos estatísticos apropriados, incluindo comparações com outras técnicas quando pertinente.

5. Estudos por fase e definição de dose

• Fase I: segurança, farmacocinética e dosimetria (dose absorvida)
• Fase II: exploração de desempenho de imagem e refinamento do método de avaliação
• Fase III: confirmação de acurácia diagnóstica e relevância clínica com desenho robusto e análise estatística

A diretriz destaca o trade-off entre tempo de imagem e exposição à radiação: aumentar a atividade pode reduzir o tempo, mas eleva a exposição, e uma dose apropriada deve estar estabelecida até a Fase III com base nesses fatores.

Referências (PDF)

• Guideline for Clinical Evaluation of Diagnostic Radiopharmaceuticals (PFSB/ELD Notification No. 0611-1).