Guia sobre avaliação clínica de vacinas para viajantes no Japão

Visão geral do documento

O Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar (MHLW) do Japão publicou a Notificação PSEHB/ELD No. 0407-1 em 7 de abril de 2016, anexando o Guidance on Clinical Evaluation of Travelers’ Vaccines, etc. A orientação apresenta princípios básicos com base no conhecimento científico atual e permite métodos alternativos quando devidamente justificados cientificamente. Referência: PMDA PDF.

Por que esta orientação foi criada

O aumento de viajantes ao exterior elevou a demanda por vacinas para prevenção de doenças infecciosas em viajantes. Entretanto, algumas vacinas recomendadas internacionalmente para viajantes ainda não foram lançadas no Japão. Além disso, há relatos de infecções esporádicas no Japão por influxo de doenças (por exemplo, dengue) que não eram endêmicas, aumentando a necessidade de vacinas preventivas para doenças inexistentes ou raras no país. Um desafio central é que, para essas doenças raras no Japão, é difícil conduzir estudos clínicos no Japão avaliando diretamente o efeito preventivo devido ao baixo número de eventos. Assim, a orientação destaca que os princípios de avaliação clínica podem diferir entre vacinas para doenças prevalentes no Japão e vacinas de viajantes. Referência: PMDA PDF.

Escopo

Aplica-se a vacinas preventivas contra doenças infecciosas que representam risco de infecção a viajantes ao exterior. Os princípios podem também ser aplicáveis a vacinas para doenças inexistentes ou raras no Japão quando a administração é considerada não apenas para viajantes, mas também para pessoas vivendo no Japão. Para vacinas desenvolvidas como parte de medidas contra influenza nova (pandemia), deve-se consultar a diretriz específica de vacina protótipo, em vez desta orientação. Referência: PMDA PDF.

Princípios de desenvolvimento: o que muda na prática

A orientação afirma que os requisitos básicos e os dados necessários para submissão de aprovação não diferem, em essência, das diretrizes gerais para vacinas preventivas. O diferencial está em como obter e interpretar evidências clínicas quando estudos de eficácia com desfecho preventivo no Japão são impraticáveis. Também observa que o desenvolvimento clínico em adultos geralmente precede o pediátrico; porém, em áreas endêmicas onde infecções podem ocorrer na infância e adultos podem adquirir imunidade, pode ser apropriado conduzir estudos apenas em neonatos e crianças nessas áreas. Referência: PMDA PDF.

Avaliação de eficácia: expectativa padrão

1) Estudos em áreas endêmicas com desfecho preventivo

Em princípio, a eficácia deve ser avaliada e verificada por um estudo randomizado, duplo-cego e comparativo com grupo controle apropriado (como placebo), usando o efeito preventivo como desfecho, na área endêmica da doença-alvo. A orientação menciona que estudos de desafio podem ser considerados se permitirem avaliação de eficácia e que desenhos sem placebo podem ser considerados conforme mortalidade e gravidade da doença. Referência: PMDA PDF.

2) Papel de estudos no Japão: ponte de imunogenicidade

Se o efeito preventivo já foi demonstrado em áreas endêmicas, em princípio não é necessária uma avaliação confirmatória de eficácia no Japão. Entretanto, deve-se considerar a necessidade de confirmar a imunogenicidade no Japão (por exemplo, por títulos de anticorpos) e alinhar desenho, esquema de vacinação, via de administração e endpoints aos estudos estrangeiros que demonstraram prevenção. Quando se espera grande diferença de resposta imune por diferenças de distribuição do patógeno (cepa/serotipo/genótipo), nível de exposição natural etc. entre Japão e áreas endêmicas, pode ser útil confirmar imunogenicidade em japoneses usando maior número de vacinações do que o avaliado nos estudos em áreas endêmicas. Referência: PMDA PDF.

3) Quando existe vacina semelhante já aprovada no Japão

Se houver vacina preventiva semelhante já aprovada no Japão e existir um indicador alternativo de imunogenicidade com relação estabelecida com prevenção da doença, a eficácia pode ser explicada demonstrando não inferioridade em relação à vacina semelhante aprovada no Japão usando esse indicador alternativo em um estudo clínico japonês, em vez de avaliar o efeito preventivo em áreas endêmicas. Referência: PMDA PDF.

Investigações pós-comercialização: planejar considerando limitações

Vacinas de viajantes também exigem um plano de gestão de risco. Porém, quando a administração é principalmente a viajantes ao exterior, pode ser difícil coletar informações via vigilância pós-comercialização rotineira; nesses casos, é necessário considerar outros métodos para coletar informações de forma eficaz junto aos viajantes. Referência: PMDA PDF.

Outros pontos práticos destacados

• Vacinação simultânea: em estudos no Japão, é desejável obter dados que reflitam a prática real, considerando vacinas rotineiras no Japão e outras vacinas de viajantes administradas simultaneamente.
• Estatística: para considerações estatísticas gerais, consultar o documento de princípios estatísticos para ensaios clínicos citado.
• Qualidade: para obter aprovação, as vacinas devem atender aos padrões de especificação (monografias) nos Minimum Requirements for Biological Products.

Mensagens-chave para desenvolvedores

1. Trate evidência de eficácia em área endêmica como padrão, com alternativas apenas quando justificáveis.
2. Use estudos no Japão principalmente para confirmar imunogenicidade e reduzir incerteza residual para a população japonesa.
3. Desenhe o plano pós-mercado com estratégias realistas para coletar dados de viajantes.

Referência: PMDA PDF.