日本體外伴隨診斷及對應治療產品開發技術指導

1. 背景

隨著人類基因組及蛋白質組分析進展，已識別疾病相關生物分子（例如惡性腫瘤）。此已實現個人化醫學，包括基分子表現或突變之治療產品及使用生物標記物之患者選擇。日本政府透過「日本再生戰略」下「戰略市場創造計劃」（2013年6月14日內閣批准）支持此，旨在延長健康壽命。用於選擇治療產品之體外診斷稱為「體外伴隨診斷」。其效能直接影響治療產品效能及安全。開發者合作對同時可用至關重要。基本概念概述於「體外伴隨診斷及對應治療產品批准申請通知」（PFSB/ELD通知第0701-10號，2013年7月1日）。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

2. 目的

本指導組織治療產品及體外伴隨診斷開發者之技術資訊，以促進開發及批准審查。它涵蓋體外伴隨診斷相關治療產品臨床試驗、診斷驗證時機、臨床意義、一致性研究等。非嚴格遵守；建議個案與PMDA諮詢。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

3. 範圍

適用於主任通知定義之體外伴隨診斷及對應治療產品。第2.1節假設主要使用基現有知識之診斷識別患者，第2.1.1及2.1.3節聚焦分子靶向藥但適用於其他，例如優化劑量或中止決定。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

4. 基本原則

體外伴隨診斷申請需效能支持資料。治療產品需顯示已驗證診斷識別可治療患者之臨床效用。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

5. 體外伴隨診斷相關治療產品臨床試驗

5.1 分子靶向藥物等早期開發階段生物標記物陰性患者處理

分子靶向藥物開發中，患者可能限生物標記物陽性病例。然而，排除陰性患者阻礙風險效益比較及臨床切點驗證。早期階段（例如探索研究）納入兩者，除非非臨床/臨床資料顯示效能不可能或高毒性風險不合理暴露。基試驗前資訊；設計與PMDA諮詢。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

5.2 進行前瞻性確認臨床試驗必要性

原則：前瞻性隨機對照試驗驗證效能/安全。使用儲存樣本回溯分析為探索性；若建議陽性患者效用，進行單獨前瞻性試驗。詳細設計評估生物標記物資格。例外（與PMDA諮詢）：倫理困難、不適當，或可接受回溯評估若滿足特定條件（良好規劃RCT、已驗證方法、預定義假設、多重性調整、≥2試驗一致結果）。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

5.3 進行前瞻性確認臨床試驗考量點

計劃假設先前生物標記物陰性納入/分析。基資料選擇設計；若探索資料建議陰性效用，可能納入兩者。指定協議細節：隨機、盲法、假設、樣本大小、多重性。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

6. 治療產品開發及體外伴隨診斷驗證時機

確認研究使用完全驗證診斷確保適當患者識別。驗證包括分析及臨床（切點）方面。若樣本小切點不明與PMDA諮詢。臨床驗證於治療產品審查評估；分析於診斷審查。正當切點申請；合作提交。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

7. 體外伴隨診斷評估

7.1 體外伴隨診斷臨床意義

透過使用診斷之治療產品臨床試驗評估。開發者須合作，分享試驗資訊（例如產品名稱、方法、結果摘要）供批准解釋。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

7.2 體外伴隨診斷一致性研究

基本觀點：若診斷未用於確認試驗，評估與臨床試驗方法或標準（例如WHO、JCTLM、CLSI、JCCLS）一致性。基標準選擇正當對照。考量：使用治療試驗樣本；若否，使用等效標準適當管理。評估檢測範圍、可測範圍、切點周圍預測值及一致性。確保良好陽性/陰性預測值；討論差異。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

7.3 體外伴隨診斷分析測試驗證

澄清可靠性：準確性、精確性（重複性、中間精確性、重現性）、反應特異性因素、測量範圍、分析切點、參考標準、樣本收集/處理/儲存、檢測條件、非特異反應、假結果預防。透過驗證結果解釋變化一致性。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

8. 術語解釋

• 生物標記物：指示生物過程、病理發生或藥理反應之可測特性。
• 臨床效用：透過生物標記物測量改善治療產品效能/安全；提升效益風險平衡。
• 生物標記物資格：生物標記物反映反應及支持劑量之可靠性（依ICH E16）。
• 分析測試驗證：透過管理精確性、準確測量、重現結果證明測試可靠性。
• 臨床測試驗證：透過敏感性/特異性證明測試預測疾病/表型能力。
• 臨床切點：基風險效益劃分生物標記物陽性/陰性之值；指導治療。
• 一致性研究：評估IVD與對照一致性以確保精確性。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

9. 實務注意事項

治療產品及體外伴隨診斷開發者應密切合作。個案與PMDA諮詢特定設計及驗證方法。本指導將伴隨診斷開發置於個人化醫學框架內。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf

10. 生效日期

指導於2013年12月24日發布（PMDA通知第1224029號），行政通知日期2013年12月26日。 https://www.pmda.go.jp/files/000153149.pdf