日本腫瘤藥第一期臨床試驗規劃之統計考量（以安全為核心・早期考量）

PMDA 的「早期考量」文件（2024 年 12 月 4 日）聚焦於腫瘤藥第一期試驗在日本 30 日治驗屆出（CTN）審查情境下，申辦者應如何以統計方式論證劑量遞增設計可優先保障受試者安全，特別是透過模擬評估設計的操作特性（operating characteristics）。

參考（PDF）：Statistical Considerations When Planning Phase I Clinical Trials in Oncology – From the Safety Perspective (Early Consideration)。

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1. 為何 PMDA 會看操作特性

文件說明，在 30 日 CTN 審查中，PMDA 需要確認試驗計畫所採用的劑量遞增設計是否能避免健康危害，必要時會檢視該設計之操作特性（通常以模擬方式呈現）。
同時，文件強調即使試驗起始時仍有部分細節未完全定案，申辦者仍需說明採用的設計如何確保安全；若設計包含可依情況調整的彈性措施，亦須評估其對安全性的影響。

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2. 劑量遞增設計：最低限度需清楚交代的統計要素

2.1 劑量遞增規則（含維持、降階與剔除）

需交代升階/維持/降階/剔除的判定準則，包含目標 DLT 比例、升階與降階邊界、DLT 人數門檻等；文件指出可用表格或流程圖輔助。

2.2 耐受性評估的停止規則

需說明總受試者上限、各劑量層受試者上限，以及用於控制過量暴露（overdose）的機率門檻；若特定劑量層的規則不同，也要明確寫出。

2.3 MTD 的定義與選擇方式

需說明 MTD 的選擇方法（包含選擇 MTD 所需的最少案例數，以及是否使用等張回歸等），並指出 MTD 定義可能不同（例如：未被判定需降階的最高劑量；估計 DLT 率低於目標 DLT 率的最高劑量；估計 DLT 率最接近目標 DLT 率之劑量）。
若存在「被判定需降階的劑量仍可能被選為 MTD」的可能性（尤其是起始劑量），申辦者須從安全角度論證其合理性。

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3. 安全導向的操作特性輸出指標（建議以劑量層呈現）

文件特別點名下列指標（以安全觀點）重要，並建議逐劑量層報告：

• 各劑量被選為 MTD 的比例
• 各劑量平均納入人數
• 各劑量平均 DLT 人數
• 試驗終止比例（無任何劑量被選為 MTD 的比例）

若採用以目標區間決策的設計，即使在目標區間內，仍需呈現各劑量的選擇比例與在過度毒性範圍內的選擇情況，因此也應逐劑量層提供上述指標。

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4. 情境設計：必須包含過度毒性情境

文件要求在評估操作特性時，需設定多個「劑量—毒性」關係情境，並特別納入「所有劑量都不應被選為 MTD」的過度毒性情境，以確認設計能在必要時適當終止並避免錯選。
同時提醒：若過度毒性情境設得過於極端（例如毒性急遽上升），可能導致終止比例被高估；較佳作法是設定較溫和的關係，例如最低劑量的真實 DLT 率略高於過度毒性門檻。

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5. 三個安全問題：用模擬結果回答

文件用三個重點來檢視安全性：

1. 應被選為 MTD 的劑量，其被選為 MTD 的比例最高。
2. 接受高毒性劑量的受試者人數維持在低水平。
3. 若所有劑量都不應被選為 MTD，試驗能適當終止。

文件亦指出，PMDA 的安全判斷是整體性的（包含毒理與臨床觀點），因此難以給出一套通用的單一數值門檻；但至少應在各情境中呈現「適當決策（選對劑量或終止）」的比例應為最高。

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6. 若試驗允許變更設計，需把這些選項也納入模擬

文件要求：若以下選項可能出現，應預先規格化並把它們納入操作特性評估；即使未預先規格化，後續新增也必須評估是否仍能確保安全。

6.1 Cohort size 或最少可評估人數變更（含加速升階）

若加速升階導致 cohort size 或最少可評估人數會變更，必須用模擬說明其影響；包含像是起始劑量第一位受試者出現 DLT 後，後續要補入多少人等細節也要講清楚。

6.2 新增劑量（低於既定最小劑量或中間劑量）

若可能新增劑量，需說明轉入條件並模擬其影響；若細節未定，需先設定暫定劑量並同時評估「新增劑量可被選為 MTD」與「新增劑量不應被選為 MTD」的情境。

6.3 給藥間隔/時程變更

若可能變更給藥間隔/時程，需解釋變更內容與採取措施，並以模擬說明其對操作特性的影響；文件舉例可採「變更前終止升階並從起始劑量重啟」或「暫停升階並把新療程視為新增劑量」等方式。

6.4 回填（Backfill cohort）

若回填資料（新增受試者的 DLT 經驗）會被用於升階決策，需模擬評估其影響；若回填人數上限固定但實際人數可變，也要在模擬設定中交代。

6.5 併用治療的劑量探索

在單藥後進入併用治療探索時，即便併用設計細節尚未完全定案，文件仍建議盡可能預先以模擬評估操作特性；若最終設計與假設不同，需追加評估並採取確保安全的作法。若兩藥劑量或時程可能同時變動，也需充分考量不同組合順序的情境並以模擬呈現影響。

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參考（PDF）

• Statistical Considerations When Planning Phase I Clinical Trials in Oncology – From the Safety Perspective (Early Consideration)。