日本《癌症免疫治療開發指南》（PMDA／厚勞省）重點整理

本指南以 PSEHB/PED 通知第 0308-1 號與 PSEHB/MDED 通知第 0308-1 號（2019 年 3 月 8 日）發布，作為以監管科學為基礎的參考資料，協助癌症免疫治療產品之上市許可申請；並建議開發者視需要運用 PMDA 諮詢。

參考（PDF）： Guidelines on Cancer Immunotherapy Development（PMDA）。

1. 英文版範圍提示（很重要）

此 PDF 為英文翻譯版本，並明確指出：日文原文由 4 份文件構成，但英文版僅收錄：

• 「後期臨床試驗的一般原則（General principles on late-phase clinical studies）」
• 「用於癌症免疫治療之細胞性產品在品質、非臨床與臨床研究上的基本原則」

2. 後期臨床試驗：因應免疫治療特性而設計

指南指出，後期（pivotal／confirmatory）試驗在評估臨床效益時，必須充分理解免疫治療與既有化療/標靶治療不同之特性（例如起效延遲、效果持續），並參考早期試驗結果與最新外部知識來規劃。

2.1 終點設定：為何 OS 常被視為核心

指南強調應選用具臨床意義的終點，並指出 **整體存活（OS）**是最客觀且最具臨床意義的終點；同時提醒免疫治療可能在早期出現暫時性惡化，若以 PFS 作為終點，可能低估療效。

2.2 反應評估準則：RECIST 與免疫相關準則

因免疫反應需要時間，早期影像表現可能不同，指南討論 irRC／irRECIST 等免疫相關反應準則，但也指出此類新準則仍未完全確立，需透過臨床研究持續累積證據。

2.3 統計分析：面對非比例風險（non-PH）

若存活曲線早期重疊、後期才分離，比例風險假設可能不成立，進而影響期中/期末分析規劃。指南討論如 Harrington–Fleming 檢定（對後期觀測加權）、milestone 存活分析、限制平均存活時間（RMST）等方法，同時提醒參數必須事先合理規劃。

2.4 生物標記：早期探索、後期驗證

由於免疫作用機轉仍有未明之處，指南建議探索可用於預測療效、免疫相關不良反應或治療反應的生物標記，並於後期試驗進行驗證。

2.5 免疫相關不良反應（irAE）：偵測、預防、治療與資訊提供

針對免疫檢查點抑制劑，指南提及已報告免疫相關不良反應與嚴重度，並強調重要措施包括：嚴重 irAE 的偵測方法、與發生相關的標記辨識、預防與治療方法建立，以及對醫療人員與病人的安全資訊提供。

3. 細胞性產品：品質與非臨床/臨床基本原則

指南亦整理用於癌症免疫治療之人類細胞性產品的基本原則，並說明細胞性產品可分為：

• 效應細胞（如 αβ-T、γδ-T、NK/NKT），直接誘導抗腫瘤反應；
• 非效應細胞（如樹突細胞作為抗原呈現「疫苗樣」產品；間質幹細胞用於調節免疫/腫瘤局部環境）。
  其來源可包含自體/同種異體細胞、體細胞幹細胞、iPS/ES 細胞等，並可能透過培養、基因工程、重編程/分化誘導等多種製程製造。

3.1 品質策略：風險導向與感染性病原體控制

指南指出再生醫療產品的製程與品質管制需反映現有知識並依用途、規模與風險建立合理根據；且因來源細胞可能帶有感染污染、而像傳統藥品那樣的滅菌/病毒失活/去除往往不可行，因此需結合最終產品檢測與 in-process 管制，依產品與製程特性周全評估感染性病原體風險。

3.2 品質檢測：核心屬性與效力/性能

指南舉例常見品質檢測包含：細胞數與存活率、同一性、純度、製程相關雜質、無菌、黴漿菌等；且對部分非效應細胞產品，可能需要合理設計的性能/效力試驗（例如細胞功能或細胞激活/細胞激素相關評估）。

3.3 非臨床安全：在適用情境下評估腫瘤生成等風險

對來源涉及 ES/iPS 的情境，指南提及在免疫缺陷動物模型中評估惡性轉化細胞風險時，觀察期可延長至移植細胞不再可檢出，或至動物不受老化/自發病灶影響的期間，以符合風險評估需求。

4. 開發者可採取的行動要點

• 先釐清你的產品與開發階段是否主要落在「後期臨床原則」或「細胞性產品原則」，並注意英文版未涵蓋的日文文件。
• 依免疫治療延遲/持久效應特性規劃終點與統計策略，並清楚說明反應準則與分析方法選擇。
• 細胞性產品採風險導向品質策略：來源/供者管理、製程內控、效力/性能設計要能支撐變異性與安全性。
• 視需要及早運用 PMDA 諮詢，降低與日本審查期待不一致的風險。

參考（PDF）

• Guidelines on Cancer Immunotherapy Development（PMDA）。