在日本轉甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌病藥物臨床開發的注意事項（早期考量）

1. 介紹

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌病（ATTR-CM）是一種系統性淀粉樣變性，導致淀粉樣纖維在心肌沉積及心臟功能逐漸惡化。在日本，此病為指定難治性疾病。雖然以 tafamidis 等穩定劑為代表的藥物獲批用於 ATTR-CM，但尚有多項治療藥物在開發中，以滿足未被滿足的醫療需求。日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）發布的早期考量文件根據現有科學知識概述了相關臨床開發考量。

2. 整體開發策略

由於 ATTR-CM 為罕見病，僅在日本以發病／死亡（M/M）事件作為主要終點進行確證性試驗存在困難。因此，PMDA 鼓勵從早期階段就參與**多區域臨床試驗（MRCT）**以收集足夠之療效與安全性資料。對入組標準與入組可行性應考量最新的診斷方式與流行病學資料。

若目標族群包含野生型及變異型 TTR ATTR-CM 患者，由於日本變異型患者甚少，建議在確證性試驗中同時納入兩者；並可考慮整合非日本患者之資料以強化評估。

3. 確證性試驗的考量

3.1 試驗設計

確證性試驗應為隨機、雙盲、對照研究。比較對照組的選擇應考量試驗藥物預期的臨床定位；可採背景治療下的安慰劑，或已獲批之 ATTR-CM 療法作為主動對照以展示優越性或非劣性。

3.2 主要終點

認為改善發病與死亡是確證試驗療效評估最核心指標。推薦使用全因死亡或心血管死亡或與生存相關之臨床事件複合終點（例如心血管住院）作為主要終點。

3.3 次要及探索性終點

如運動耐受性（例如 6 分鐘步行測試）、生活品質量表、NT-proBNP 及肌鈉蛋白等生物標記可用於次要或探索性終點，有助於展示療效與臨床意義，但不宜取代生存終點作為主要終點。

3.4 評估期間與統計分析

確證性研究評估期間應依照觀察療效所需時間適當設計。統計分析可採時間到事件分析或事件發生率比較，且若使用複合終點，可採納考量各成分臨床重要性的分析方法。在 MRCT 中需確保整體族群與日本族群結果一致性。

4. 監管與科學溝通

由於 ATTR-CM 藥物開發之複雜性，建議於早期規劃階段與 PMDA 諮詢試驗設計、終點與策略，以確保符合監管期望並減少審查延誤。

5. 總結

早期考量指南提供了針對 ATTR-CM 藥物在日本臨床開發之框架，強調採用多區域策略、具臨床意義之終點設計及早期與監管機構對話，以促進有效且具科學根據的藥物開發。