日本《生物類似藥之品質、安全性與有效性確保指南》

文件地位與目的

日本厚生勞動省（MHLW）以 PSEHD/PED Notification No.0204-1（2020 年 2 月 4 日）發布通知並附上《生物類似藥之品質、安全性與有效性確保指南》。通知指出本指南是依現階段科學知見整理之基本概念；若有具科學合理性的替代方法（並反映科學進展），不必拘泥於本文所示策略。 參考：PMDA PDF。

指南對「生物類似藥」與「可比性」的定義

本指南將生物類似藥定義為：由不同製造販售業者開發、與日本已核准之新有效成分生物技術製劑（即原研生物製劑）在品質、安全性與有效性方面可比的產品。 本指南中的**可比性（comparability）**意指：生物類似藥的品質屬性與參考產品高度相似，且可基於非臨床研究與臨床試驗結果，科學上說明任何品質差異不會對臨床安全性或有效性造成不良影響（詞彙表亦說明部分可接受的差異情況）。 參考：PMDA PDF。

適用範圍：涵蓋與不涵蓋的產品

涵蓋

本指南涵蓋重組蛋白（含簡單蛋白與糖蛋白）、重組胜肽及其衍生物，以及以其為成分的產品（文中例示含 PEG 結合蛋白、抗體藥物複合體等）。對於其他高度純化且可充分表徵的蛋白/胜肽類產品，原則亦可能適用，但建議逐案與主管機關諮詢。 參考：PMDA PDF。

不涵蓋

本指南明確不涵蓋例如：抗生素、合成胜肽、多醣、維生素、細胞代謝物、核酸製品、過敏原萃取物、以減毒/不活化病原體抗原為基礎的傳統疫苗、細胞、全血及血球成分等。 參考：PMDA PDF。

核心開發原則：分階段的「整體證據」

由於生物製劑具有結構異質性（如轉譯後修飾），生物類似藥無法採用小分子學名藥的同一路徑。指南要求以分階段方式建立可比性「整體證據」：

1. 品質（分析）可比性
2. 非臨床比較（依分析結果與剩餘不確定性決定）
3. 臨床比較（依剩餘不確定性決定） 並指出：非臨床與臨床資料的範圍與必要性，會依比較分析中已建立的相似程度而不同。 參考：PMDA PDF。

參考產品（原研）之選擇原則

原則上，用於品質、非臨床與臨床比較的原研生物製劑必須是在日本已核准的產品。若在部分試驗使用海外核准產品作為參考，需以比較分析結果說明日本核准品與海外核准品可視為同一（或可等同）產品。 參考：PMDA PDF。

品質：製程、控制策略與比較分析重點

製程與控制策略

由於通常無法取得原研製程資訊，申請人需建立可確保一致性與穩健性的自有製程，並在考量製程差異的前提下評估可比性。指南亦鼓勵在不影響有效性的情況下採用最新安全措施。 參考：PMDA PDF。

文中特別提示的品質要點

• 宿主細胞與醣基化： 在已揭露宿主細胞時，使用相同宿主細胞較理想；若使用不同宿主需提出正當化，並更聚焦製程相關雜質與安全性評估。醣基化相似性需特別留意，必要時透過非臨床/臨床確認影響。
• 製劑： 投與途徑應與原研相同；部分劑型差異可在合理化且不影響安全性/有效性時接受（如溶液 vs 凍乾）。
• 規格： 規格不必與原研完全一致，應著重關鍵品質屬性與風險控制。
• 安定性： 需進行實時/實條件長期安定性研究；申請時至少提交 6 個月安定性資料。保存條件/效期不必與原研一致，但過短效期可能造成臨床使用混亂。 參考：PMDA PDF。

比較分析（品質屬性）項目

指南將比較分析視為核心，包含：

• 結構/理化性質
• 生物活性/生物學性質
• 雜質
• 與免疫原性相關的品質屬性 參考：PMDA PDF。

非臨床研究：依剩餘不確定性量身設計

非臨床研究應在充分表徵後，依比較分析所揭示的相似性/差異性，合理設計藥理與安全性評估的範圍。 參考：PMDA PDF。

臨床試驗：先 PK/PD，再視需要補強療效/安全性

指南列出臨床比較元素：

• 比較性 PK/PD 研究
• 必要時進行比較性療效試驗（需具敏感性之設計）
• 安全性確認，並於合適的開發階段評估免疫原性；抗藥抗體等檢測方法應為適當驗證之分析法 參考：PMDA PDF。

適應症核給與外推（extrapolation）

在品質高度相似、非臨床可比性成立，且於特定適應症證實療效可比且安全性無差異時，可核給已驗證的適應症。 若原研具有多個適應症，且可合理預期藥理作用相同、且無安全性疑慮，則指南允許將未於臨床試驗直接驗證的適應症外推核給；但若各適應症作用機轉不同或不清楚，則其他適應症可能需另行臨床試驗。指南亦限制：未進行臨床試驗即可核給的適應症，主要限於作為參考之原研產品的適應症範圍（並非任意延伸至其他同類產品）。 參考：PMDA PDF。

上市後風險管理：RMP 與藥物安全監視

指南指出上市前臨床資料通常有限，且生物類似藥與小分子學名藥不同（含免疫原性等特性），因此上市後需適切風險管理與資訊提供。重點包括：

• 申請時提交**風險管理計畫（RMP）**草案，並於審查中與主管機關討論
• 規劃藥物安全監視時需考量品質屬性、臨床試驗限制、目標病人族群，以及海外上市後資訊
• 依目的選擇有效率方法（如使用成績調查、資料庫調查、上市後臨床試驗含多區域試驗等，並參照 ICH E2E），必要時可考慮疾病登錄系統
• 依 RMP 事前約定時程向主管機關報告進度與結果，並考慮適當公開方式 參考：PMDA PDF。

申請人實務檢核（建議及早規劃）

• 確認產品類型是否落在指南適用範圍，邊界情形及早與 PMDA 諮詢。
• 確立參考產品策略（以日本核准品為主；如用海外參考需以比較分析銜接）。
• 以比較分析相似性為主軸規劃整體證據，讓剩餘不確定性決定非臨床/臨床範圍。
• 及早規劃免疫原性評估（方法、採樣、判讀）。
• 依剩餘風險與日本臨床使用情境設計 RMP 與上市後監測方案。 參考：PMDA PDF。