日本漢方處方藥新增不同劑型之生物學同等性（BE）評估基本概念

1) 文件性質與適用情境

日本厚生勞動省（MHLW）於 2021 年 7 月 19 日發布行政通知《Basic Concept on Bioequivalence Evaluation for Addition of Formulations with Different Dosage Forms in Ethical Kampo Formulations》（英文為暫譯）。 本文件用於規範：當既有核准之倫理用漢方製劑新增不同劑型，且新增劑型使用與既有製劑相同之**漢方萃取物（extracts of Kampo formulations）**時，BE 評估所需之測試基礎邏輯。 參考：PMDA PDF。

2) 為何漢方 BE 評估需要特別設計

漢方製劑屬多成分藥物，含多種化學成分。 即使 JP 或核准文件中規定了品質規格用的「定量指標成分」，這些成分也不一定適合作為 BE 指標，因其可能受腸道菌代謝、腸胃道吸收、吸收後代謝等生物反應影響，或與餐食中相同成分干擾，導致口服後血中動態追蹤困難。 因此，本文件強調應從萃取物成分或其代謝物中，選擇適合 BE 的指標成分並以一系列測試來評估等同性。

3) 整體評估策略（推薦的順序）

本基本概念提出兩個核心要素：

1. 依「後發醫藥品 BE 指引（Generic Product Guideline）」進行參考製劑（舊劑型）與試驗製劑（新劑型）之人體 BE 試驗。
2. 於人體 BE 試驗前，先做溶離相似性評估，並以色譜法驗證溶出後之**色譜圖形（Chromatographic Patterns）**等同性。

文件亦指出，依本概念新增劑型時，視需要應事先與主管機關諮詢。

4) BE 評估用製劑：參考製劑與試驗製劑

新增劑型的前提

• 新增劑型應使用與既有核准製劑相同的漢方萃取物。
• 適應症相同，且用法用量應在既有核准範圍內。

參考製劑（舊劑型）

• 原則上對 3 批次做溶離試驗，選擇呈現中間特性之批次作為參考製劑。
• 若因成分特性使溶離無法適切選批，則可用其他理化試驗選擇呈現中間特性之批次。

試驗製劑（新增劑型）

• 試驗製劑應使用與參考製劑相同之漢方萃取物製造批來製備。
• 優先使用商業量產規模批次，但亦可接受**≥商業規模 1/10**之批次。
• 商業量產批與 BE 試驗用批之製造方法應相同，且兩者品質應等同。

5) BE 指標成分的選擇

原則上，從 JP 或核准文件所列之定量指標成分，或其主要代謝物中選擇 1 項作為 BE 指標。 若上述指標成分不適合 BE 評估，則可另選其他指標成分。

6) 人體 BE 前的體外證據：溶離相似性＋色譜圖形等同性

溶離相似性

在 BE 試驗前，應對參考與試驗製劑進行溶離試驗，以評估多個定量指標成分之溶離曲線相似性。 溶離方法與相似性判定可參照後發藥 BE 指引；若因崩散產物沉積於槽底造成 coning 現象，導致溶離難以適切評估，則可依指引調整條件。

色譜圖形（Chromatographic Patterns）

文件要求比較溶離試驗後之試液色譜圖，確認參考與試驗製劑之色譜圖形在實務上等同。 其比較方向包含：

• 各對應峰之保留時間比較
• 各峰強度以適當方法進行評估

7) 人體 BE 試驗

在確認溶離相似性及色譜圖形等同性後，才依後發藥 BE 指引進行人體 BE 試驗，並以所選指標成分（若評估的是代謝物，則依文件描述使用相對應的母體成分/代謝物邏輯）作為指標。

實務重點（給申請人）

新增漢方劑型的 BE 策略，建議以「可追溯且可辯護」為原則，包含：

• 指標成分的科學合理化
• 參考/試驗製劑批次與萃取物批次的一致性設計
• 人體前完成溶離與色譜圖形的等同性證據
• 人體 BE 依後發藥框架執行，並視需要提前與主管機關溝通

參考：PMDA PDF。